诸葛亮接受遗命以后办的第一件事，就是恢复联吴抗曹的方针。这是当时关系战略全局的重大措施。他采取这项措施的历史根据是夷陵之战以后，荆州归属问题已经确定，吴蜀矛盾向和缓方向转化，而两国同曹魏的矛盾却逐日上升。特别是吴、魏之间爆发了激烈的战争，吴国在战争中损失五万多人，全国上下愤滤之极。
公元年夏天，诸葛亮派邓芝出使东吴，表示愿意在承认吴、蜀两国疆土现状的基础上重新结盟。邓芝才华很高，能言善辩。他他以吴蜀唇齿相依，进可以兼并天下、退可以鼎足分立的道理，说服孙权绝魏和蜀。孙权大为高兴。孙权在夷陵之战以后，本来已经愿意同蜀汉重归和好，也有过一些和解的表示，这次邓芝的到来，使双方的友好关系达到了新的高潮。他极力称赞这个给他带来和平友谊的大使，说“和合二国，惟有邓芝”.
吴蜀联盟恢复了，南方动乱解决了，诸葛亮开始组织北伐。他把国内的政治事务委托给郭攸之、费祎等人，自己的精力则主要转入军队.经过一年多的准备，他于公元年率大军进驻汉中沔阳（今陕西勉县东），作攻魏的准备。
元年春天，诸葛亮从沔阳向魏国进攻，这是他的第一次北伐。这次进攻，他采取了声东击西的战术。他扬言要兵出斜谷道（今陕西眉县西南古交通道），攻取县（今陕西眉县），并叫赵云、邓芝据兵箕谷（在今陕西勉县）迷惑敌人。魏国大将曹真信以为真，率领军队往箕谷方向作防御部署。
诸葛亮看到曹真上当，遂即率领主力部队，兵出祁山（今甘肃礼县祁山堡，是古代兵家必争之地）。蜀军阵容整肃，号令严明。南安、天水、安定三郡（今甘肃天水、陇西等地）纷纷背魏归汉，关中大为震动。继曹丕而立的魏明帝曹叡吃惊之余，亲赴长安（今陕西西安西北）镇守，并派曹魏五良将之一的张郃率领五万大军急赴前线抵抗。张郃在街亭（今甘肃庄浪东南）同蜀汉前峰将领马谡遭遇，这次蜀军数量并不比张郃的少，但是前锋将领马谡缺乏实战
经验，不问实际情况，就生搬硬套兵法，把军队驻扎在南山上，裨将王平不同意这种“舍水上山”的部署，屡次规劝，马谡不听。结果被张郃团团围住。蜀军断水之后，军心混乱，被魏军打得大败。后来靠了王平部的援救，余部才得以撤回。由于街亭战役的失败，诸葛亮的第一次北伐计划落空。
马谡是一个熟读兵法、才华毕露的人。他善于高谈阔论，诸葛亮很看重他，常常和他谈说到深夜，刘备看出了马谡的弱点，临死前嘱咐诸葛亮说，“马谡言过其实，不可大用”，但是诸葛亮不以为然。这次马谡果然打了败仗，应了刘备死前的预言。诸葛亮为了严肃军纪，执行法度，只好按照军法处死了马谡，并引愆责己，自请贬职三等，撤去丞相职务。这就是“挥泪斩马谡”。
公元年冬，诸葛亮第二次北伐。
在曹叡全力对付诸葛亮的时候，东吴将军陆逊在石亭（今安徽潜山东北）大破魏国扬州都督曹休。为了连续打击曹魏，诸葛亮又在这年的冬天兵出散关（今陕西宝鸡西南）围攻陈仓（今陕西宝鸡东），魏国名将郝昭率领千多人凭借坚固的城堡死守，曹真又派兵赴援，最后诸葛亮军粮用尽，只好撤退。但他在撤退途中打了一个漂亮的后卫战，斩杀了追击蜀军的魏国将军王双。
公元年，诸葛亮第三次北伐。
这次北伐成绩最大，攻占了武都、阴平两郡（今甘肃成县、文县一带），打退了魏国雍州（治今陕西西安西北）刺史郭准。由于这次战争的胜利，皇帝决定恢复诸葛亮的丞相职务。
公元年秋天，魏明帝曹叡为了制服蜀汉，派司马懿、张郃、曹真兵分三路，向汉中进攻。诸葛亮把大军布置在城固、赤阪（均在今陕西洋县东）等地严阵以待，后来天下大雨，伊、洛、河、汉横溢成灾，道路都被冲毁，魏军无法前进，只好撤退。诸葛亮乘机派大将魏延西入羌中，向魏国的雍州刺使郭淮等进攻，大败郭淮等于阳豁（羌中、阳豁均在今甘肃境内）。这是诸葛亮对魏国的第四次讨伐。
公元年，诸葛亮第五次北伐。
这次仍是兵出祁山，用他创制的木牛流马车运粮。曹叡派司马懿率领张郃、郭准、费曜等部前去抵抗，诸葛亮打败了郭淮、费曜，并向司马懿进攻。司马懿依险据守，不肯贸然出战。司马懿的部下不满意，说他“畏蜀如虎，奈天下笑何！”司马懿只好叫张郃出战。诸葛亮在战斗中用诱敌计射杀了张郃，大败魏军。一雪初次北伐时兵败街亭之耻。张郃死后，司马懿退保大营，诸葛亮也因为粮尽撤军。
公元年春，诸葛亮第六次北伐。
这次北伐的行军路线是兵出斜谷，用他创制的木牛流马车运粮，同时在五丈原（今映西眉县西南）电兵，与与司马懿对垒。鉴于以往作战军粮不继的教训，诸葛亮决计在渭水之滨分兵电田，以解决军粮供应问题。司马懿因为在上次战争中吃了亏，这次作战更加谨慎。诸葛亮屡次求战不得。于是他派遣使者给司马懿送去了一套巾帼服饰，弄得司马懿在诸将面前下不了台。
为解决脸面问题，司马懿想了个办法，即向魏明帝上表，请求皇帝决定是否出战。魏明帝派出出宫廷使者辛毗送来诏书说：“但坚拒守以挫其锋，彼进不得志，退无与战，久停则粮尽，虏略无所获，则必走矣。走而追之，以逸待劳，全胜之道也。”（《三国志。魏书明帝纪》）司马懿向部下宣示了这个命令继续坚守不出。于是魏蜀双方在五丈原战场相持了一百多天。八月月，诸葛亮患病，死于军中。时年五十四岁。遗命葬定军山。诸葛亮死后，蜀军撤退。司马懿领兵去追，姜维反旗鸣鼓，司马懿不知虚实，只好退回。由此老百姓传说：“死诸葛吓走了生仲达（司马懿）。”后来，司马懿巡查诸葛亮的行军营垒，看见一切井井有条，叹服地说，“这人真是天下的奇才！”
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